Leponex Comp Sec 30x100mg

Description

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi Agranulocytose Leponex peut causer une agranulocytose. L’incidence de l’agranulocytose et le taux de décès chez les sujets qui en développent une ont nettement diminué depuis l’instauration d’une surveillance des nombres de leucocytes et du nombre absolu de neutrophiles (PNN). Les mesures de précaution suivantes sont donc obligatoires et doivent être respectées conformément aux recommandations officielles. Étant donné les risques associés à Leponex, son utilisation se limite aux patients chez qui le traitement est indiqué selon les dispositions de la rubrique 4.1 et : – qui présentent initialement un bilan leucocytaire normal (GB ≥ 3500/mm3 (3,5×109 /l) et un nombre absolu de PNN ≥ 2000/mm3 (2,0×109 /l), et – chez qui on peut contrôler le nombre de GB et de PNN chaque semaine pendant les 18 premières semaines et au moins toutes les 4 semaines par la suite. La surveillance doit se poursuivre tout au long du traitement et jusqu’à 4 semaines après l’arrêt complet de Leponex. Avant d’initier un traitement par clozapine, les patients doivent subir un examen sanguin (voir la section relative à l’agranulocytose), de même qu’un examen physique et une anamnèse. Les patients avec des antécédents de maladie cardiaque ou une anomalie au niveau des observations cardiaques lors de l’examen physique doivent être adressés à un spécialiste pour subir d’autres examens, pouvant inclure un ECG. Ces patients ne seront traités que si les bénéfices attendus l’emportent clairement sur les risques (voir rubrique 4.3). Le médecin traitant doit envisager de réaliser un ECG avant le traitement. Le médecin prescripteur doit respecter strictement les mesures de sécurité requises. Avant l’instauration du traitement, le médecin doit s’assurer qu’à sa connaissance le patient n’a pas antérieurement développé de réaction hématologique indésirable à la clozapine, ayant entraîné l’arrêt du traitement. Les prescriptions ne doivent pas couvrir des périodes supérieures à l’intervalle entre deux hémogrammes. Le traitement par Leponex doit être arrêté immédiatement si le nombre de GB est inférieur à 3000/mm3 (3,0×109 /l) ou si le nombre absolu de PNN est inférieur à 1500/mm3 (1,5×109 /l) à n’importe quel moment du traitement par Leponex. Les patients qui ont dû arrêter Leponex suite à un déficit en GB ou en PNN ne doivent pas être réexposés à Leponex. Lors de chaque consultation, le patient qui reçoit Leponex doit être invité à contacter immédiatement son médecin traitant si un type quelconque d’infection commence à se développer. Une attention particulière sera accordée aux plaintes pseudo-grippales, telles que fièvre ou gorge irritée, ainsi qu’à toute autre manifestation d’infection susceptible d’indiquer une neutropénie. Les patients et le personnel soignant doivent être informés que, si l’un de ces symptômes apparaît, ils doivent immédiatement procéder à une numération globulaire. Les prescripteurs sont invités à conserver tous les résultats des examens sanguins de tous les patients et à prendre les mesures nécessaires afin d’éviter que ces patients ne soient accidentellement réexposés à la substance dans l’avenir. Les patients avec des antécédents de lésion médullaire primaire ne peuvent être traités que si le bénéfice du traitement l’emporte sur le risque. Ils doivent être attentivement examinés par un hématologue avant l’instauration de Leponex. Les patients qui ont peu de globules blancs en raison d’une neutropénie ethnique bénigne doivent faire l’objet d’une attention particulière et ne peuvent débuter un traitement par Leponex qu’après l’accord d’un hématologue. Surveillance des nombres de leucocytes et du nombre absolu de neutrophiles (PNN) La numération des GB et la formule leucocytaire du sang doivent être examinées dans les 10 jours précédant l’instauration du traitement par Leponex afin de s’assurer que seuls les patients présentant un nombre normal de GB ( 3500/mm3 (3,5×109 /l)) et un nombre absolu de PNN ( 2000/mm3 (2,0×109 /l) recevront Leponex. Après le début d’un traitement par Leponex, le nombre de leucocytes et de PNN doit être déterminé régulièrement et surveillé chaque semaine pendant les 18 premières semaines et au moins à intervalle de quatre semaines par la suite. Ce contrôle doit se poursuivre pendant toute la durée du traitement et jusqu’à 4 semaines après l’arrêt complet de Leponex ou jusqu’à récupération hématologique (voir ci-dessous : Faible nombre de GB/PNN). Lors de chaque consultation, le patient doit être invité à contacter immédiatement son médecin traitant s’il développe un type quelconque d’infection, fièvre, gorge irritée ou autres symptômes pseudo-grippaux. La numération leucocytaire et une numération différentielle doivent être examinées immédiatement en cas de survenue de tout signe ou symptôme d’infection. Faible nombre de GB/PNN Si, en cours de traitement par Leponex, le nombre de GB chute entre 3500/mm3 (3,5×109 /l) et 3000/mm3 (3,0×109 /l) ou si le nombre absolu de PNN chute entre 2000/mm3 (2,0×109 /l) et 1500/mm3 (1,5×109 /l), des évaluations hématologiques doivent être réalisées au moins deux fois par semaine jusqu’à stabilisation du nombre de GB et du nombre absolu de PNN dans un intervalle de 3000-3500/mm3 (3,0-3,5×109 /l) et 1500-2000/mm3 (1,5-2,0×109 /l) respectivement, ou plus. Le traitement par Leponex doit obligatoirement être arrêté immédiatement si le nombre de GB est inférieur à 3000/mm3 (3,0×109 /l) ou si le nombre absolu de PNN est inférieur à 1500/mm3 (1,5×109 /l) pendant le traitement par Leponex. Dans ce cas, la numération leucocytaire et la numération différentielle doivent être examinées quotidiennement, et les patients doivent être mis sous surveillance attentive à la recherche de symptômes pseudo�grippaux ou d’autres signes suggérant une infection. Il est recommandé de confirmer les valeurs hématologiques en procédant à deux numérations globulaires deux jours de suite. Quoi qu’il en soit, l’administration de Leponex doit être interrompue après la première numération. Après l’arrêt de Leponex, l’évaluation hématologique est nécessaire jusqu’à récupération hématologique. Tableau 1 Numération globulaire Action requise GB/mm3 (l) nombre absolu de PNN /mm3 (l)  3500 ( 3,5×109 )  2000 ( 2,0×109 ) Continuer le traitement par Leponex Entre  3000 et < 3500 ( 3,0x109 et <3,5x109 ) Entre  1500 et < 2000 ( 1,5x109 et < 2,0x109 ) Continuer le traitement par Leponex, examen sanguin 2 fois par semaine jusqu'à stabilisation ou augmentation des numérations < 3000 (< 3,0x109 ) < 1500 (< 1,5x109 ) Arrêter immédiatement le traitement par Leponex, examen sanguin quotidien jusqu'à résolution de l'anomalie hématologique, surveiller les signes d'infection. Ne pas réexposer le patient au médicament. Si malgré l'arrêt du traitement par Leponex , le nombre de GB continue à baisser et atteint moins de 2000/mm3 (2,0x109 /l) ou si le nombre absolu de PNN chute en deçà de 1000/mm3 (1,0x109 /l), le patient doit être pris en charge par un hématologue expérimenté. Arrêt du traitement pour des raisons hématologiques Les patients qui ont dû arrêter Leponex suite à un déficit en GB ou en PNN (voir plus haut) ne doivent pas être réexposés à Leponex. Les prescripteurs sont invités à conserver tous les résultats des examens sanguins de tous les patients et à prendre les mesures nécessaires afin d'éviter que ces patients ne soient accidentellement réexposés à la substance dans l'avenir. Arrêt du traitement pour d'autres raisons Les patients sous Leponex pendant plus de 18 semaines et ayant arrêté le traitement pendant plus de 3 jours, mais moins de 4 semaines, doivent subir un contrôle hebdomadaire de leur nombre de GB et de PNN pendant 6 semaines supplémentaires. En l'absence d'anomalie hématologique, le contrôle peut être effectué à un intervalle inférieur à 4 semaines. Si le traitement par Leponex a été arrêté pendant 4 semaines ou plus, un contrôle hebdomadaire est nécessaire pendant les 18 semaines de traitement suivantes, et la dose doit être réaugmentée progressivement (voir rubrique 4.2). Autres précautions Ce médicament contient du lactose monohydraté. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose (maladies héréditaires rares). Éosinophilie En cas d'éosinophilie, il est recommandé d'arrêter Leponex si la numération des éosinophiles dépasse 3000/mm3 (3,0x109 /l) ; le traitement ne peut être redémarré qu'une fois la numération des éosinophiles repassée sous la barre des 1000/mm3 (1,0x109 /l). Thrombocytopénie En cas de thrombocytopénie, il est recommandé d'arrêter Leponex si la numération des plaquettes sanguines chute en deçà de 50 000/mm3 (50x109 /l). Affections cardiovasculaires Une hypotension orthostatique, avec ou sans syncope, peut survenir durant un traitement par Leponex. Dans de rares cas, le collapsus peut être profond et s'accompagner d'un arrêt cardiaque et/ou respiratoire. Ces événements sont davantage susceptibles de se produire en cas d'utilisation concomitante d'une benzodiazépine ou d'autres agents psychotropes (voir rubrique 4.5), ainsi que durant le titrage initial associé à une augmentation rapide de la posologie. Dans de très rares occasions, ils peuvent même se présenter après la première dose. C'est la raison pour laquelle il est indispensable de surveiller de près les patients qui débutent un traitement par Leponex. Il convient donc de contrôler la tension artérielle en position debout et en décubitus durant les premières semaines de traitement chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. L'analyse des banques de données de sécurité suggère que l'utilisation de Leponex est associée à un risque accru de myocardite, particulièrement au cours des deux premiers mois de traitement, mais sans se limiter à cette période. Certains cas de myocardite se sont avérés fatals. On a aussi rapporté des cas de péricardite/épanchement péricardique et de cardiomyopathie en association avec Leponex ; ces cas incluaient également des cas mortels. Il convient d'envisager la présence de myocardite ou de cardiomyopathie chez les patients qui présentent une tachycardie persistante au repos, particulièrement durant les deux premiers mois de traitement, et/ou des palpitations, arythmies, douleurs thoraciques et autres signes ou symptômes d'insuffisance cardiaque (par ex. fatigue inexpliquée, dyspnée, tachypnée), ou encore des symptômes simulant un infarctus du myocarde. Parmi les autres symptômes pouvant survenir en plus des manifestations susmentionnées, on retrouve les symptômes pseudo-grippaux. En cas de suspicion de myocardite ou de cardiomyopathie, il convient d'arrêter le traitement par Leponex sans délai et d'envoyer immédiatement le patient chez un cardiologue. Les patients chez qui une cardiomyopathie est diagnostiquée alors qu'ils sont sous traitement par Leponex présentent un risque de développer une insuffisance mitrale. Des cas d'insuffisance mitrale ont été signalés dans des cas de cardiomyopathie liée au traitement par Leponex. Ces cas se présentaient sous la forme d'une insuffisance mitrale légère ou modérée à l'échocardiographie 2D (voir rubrique 4.8). Les patients avec myocardite ou cardiomyopathie induite par la clozapine ne doivent pas être réexposés à Leponex. Infarctus du myocarde Il y a eu après la commercialisation du produit des rapports faisant état d'infarctus du myocarde, y compris des cas d'issue fatale. L'évaluation de la causalité a été difficile dans la majorité de ces cas en raison d'une maladie cardiaque grave préexistante et de causes alternatives plausibles. Allongement de l'intervalle QT Comme avec les autres antipsychotiques, la prudence est de rigueur chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire connue ou des antécédents familiaux d'allongement de l'intervalle QT. Comme c'est le cas avec d'autres antipsychotiques, la prudence s'impose lorsqu'on prescrit de la clozapine avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc. Effets indésirables cérébrovasculaires Au cours d'études cliniques randomisées contrôlées par placebo réalisées avec certains neuroleptiques atypiques au sein d'une population atteinte de démence, on a observé un risque environ 3 fois plus élevé d'effets indésirables vasculaires cérébraux. On ignore le mécanisme de ce risque accru. L'existence d'un risque accru ne peut être exclue pour les autres antipsychotiques ou les autres populations de patients. La clozapine doit s'utiliser prudemment chez les patients présentant des facteurs de risque pour les accidents vasculaires cérébraux. Risque de thrombo-embolie Étant donné que Leponex peut être associé à une thrombo-embolie, il faut éviter l'immobilisation des patients. Des cas de thromboembolie veineuse (TEV) ont été rapportés avec les médicaments antipsychotiques. Comme les patients traités par antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis pour la TEV, tous les facteurs de risque possibles pour la TEV doivent être identifiés avant et pendant le traitement par Leponex et des mesures préventives doivent être prises. Convulsions Les patients qui ont des antécédents d'épilepsie doivent être mis en observation étroite durant le traitement par Leponex, car on a rapporté des cas de convulsions liées à la dose. Dans pareils cas, il convient de réduire la posologie (voir rubrique 4.2) et, si nécessaire, d'initier un traitement anti-convulsivant. Effets anticholinergiques Leponex exerce une activité anticholinergique susceptible de produire des effets indésirables dans l'ensemble de l'organisme. Il est indiqué de surveiller attentivement les patients en présence d'hypertrophie prostatique et de glaucome à angle fermé. Leponex a été associé – probablement en raison de ses propriétés anticholinergiques – à différents degrés de trouble du péristaltisme intestinal, allant de la constipation à l'obstruction intestinale, fécalome, iléus paralytique, mégacôlon et infarctus/ischémie intestinal(e) (voir rubrique 4.8). Dans de rares cas, ces états se sont avérés fatals. Une prudence particulière est de rigueur chez les patients qui prennent simultanément des médicaments connus pour leur capacité à causer une constipation (surtout ceux qui possèdent des propriétés anticholinergiques comme certains traitements antipsychotiques, antidépresseurs et antiparkinsoniens), de même que chez les patients avec antécédents de colopathie ou d'intervention chirurgicale abdominale basse, car ces circonstances peuvent exacerber la situation. Il est vital de détecter et de traiter activement la constipation. Fièvre Durant le traitement par Leponex, les patients peuvent présenter des hausses passagères de température au-delà de 38 °C, le pic d'incidence étant observé dans les 3 premières semaines de traitement. Cette fièvre est généralement bénigne. Occasionnellement, elle peut être associée à une augmentation ou une diminution du nombre de leucocytes. Les patients présentant de la fièvre doivent être soigneusement évalués afin d'exclure la possibilité d'une infection sous-jacente ou le développement d'une agranulocytose. En présence de forte fièvre, il faut envisager la possibilité d'un syndrome malin des neuroleptiques (SMN). Si le diagnostic de SMN est confirmé, Leponex doit être arrêté immédiatement et des mesures médicales appropriées doivent être prises. Chutes Leponex peut provoquer des crises convulsives, de la somnolence, de l'hypotension orthostatique, une instabilité motrice et sensorielle, pouvant entraîner des chutes et, par conséquent, des fractures ou d'autres blessures. En présence de maladies, conditions ou médications susceptibles d'exacerber ces effets, les patients doivent faire l'objet d'une évaluation complète en termes de risque de chute lors de l'instauration du traitement antipsychotique, puis régulièrement en cas de traitement antipsychotique à long terme. Modifications métaboliques Les antipsychotiques atypiques, y compris Leponex, ont été associés à des modifications métaboliques susceptibles d'augmenter le risque cardiovasculaire/cérébrovasculaire. Ces modifications métaboliques peuvent comporter une hyperglycémie, une dyslipidémie et un gain de poids. Si les antipsychotiques atypiques peuvent induire certaines modifications métaboliques, chaque médicament de la classe a son propre profil spécifique. Hyperglycémie On a rapporté des cas rares de troubles de la tolérance au glucose et/ou de développement ou d'exacerbation d'un diabète sucré durant le traitement par clozapine. On n'a pas encore pu déterminer le mécanisme expliquant cette possible association. Des cas très rares d'hyperglycémie sévère avec acidocétose ou coma hyperosmolaire ont été rapportés chez des patients sans antécédents d'hyperglycémie. Certains de ces cas se sont révélés fatals. Dans les cas où l'on dispose de données de suivi, l'arrêt de la clozapine a entraîné la disparition des troubles de tolérance au glucose dans la plupart des cas, et la réapparition des troubles lorsque la clozapine était réinstaurée. Les patients avec diagnostic établi de diabète chez lesquels on instaure un traitement par antipsychotiques atypiques doivent être surveillés régulièrement sur le plan d'une détérioration du contrôle de la glycémie. Les patients présentant des facteurs de risque pour le diabète (par ex., une obésité, une histoire familiale de diabète) qui commencent un traitement avec des antipsychotiques atypiques doivent subir un test de glycémie à jeun au début du traitement et périodiquement pendant le traitement. Les patients qui développent des symptômes d'hyperglycémie pendant un traitement avec des antipsychotiques atypiques doivent subir un test de glycémie à jeun. Dans certains cas, l'hyperglycémie a disparu lorsqu'on a arrêté l'antipsychotique atypique; néanmoins, certains patients ont besoin que l'on poursuive le traitement antidiabétique malgré l'arrêt du médicament suspect. L'arrêt de la clozapine doit être envisagé en cas d'échec de la prise en charge médicale active de l'hyperglycémie. Dyslipidémie Des altérations indésirables des lipides ont été observées chez des patients traités avec des antipsychotiques atypiques, y compris Leponex. Une surveillance clinique, comportant des évaluations initiales et périodiques de suivi des lipides, est recommandée chez les patients qui utilisent de la clozapine. Prise de poids Un gain de poids a été observé avec l'utilisation d'antipsychotiques atypiques, y compris Leponex. Une surveillance clinique du poids est recommandée. Effets de rebond de sevrage On a rapporté des réactions aiguës de sevrage après l'arrêt brutal de la clozapine. Il est donc recommandé d'arrêter le traitement de manière progressive. Si le traitement doit être arrêté brusquement (par ex. en raison d'une leucopénie), le patient doit être mis en observation attentive dans l'éventualité d'une réapparition des symptômes psychotiques et d'une survenue de symptômes liés au phénomène de rebond cholinergique, comme sudation profuse, maux de tête, nausées, vomissements et diarrhée. Populations particulières Insuffisance hépatique Les patients avec troubles hépatiques préexistants stables peuvent prendre Leponex, mais ils doivent subir des tests réguliers de la fonction hépatique. Une exploration fonctionnelle hépatique doit être réalisée chez les patients développant des symptômes d'un possible dysfonctionnement hépatique, comme nausées, vomissements et/ou anorexie, en cours de traitement par Leponex. Si l'élévation des valeurs est cliniquement pertinente (plus de 3 fois les limites supérieures de la normale) ou si des symptômes de jaunisse apparaissent, il convient d'arrêter le traitement par Leponex. Ce traitement peut ensuite être repris (voir " Réinstauration du traitement " sous la rubrique 4.2) une fois que les résultats des tests de la fonction hépatique sont revenus à la normale. Dans de tels cas, la fonction hépatique doit être étroitement surveillée après la réintroduction de Leponex. Patients âgés de 60 ans et plus Chez les patients âgés de 60 ans et plus, il est recommandé d'initier le traitement avec une dose plus faible (voir rubrique 4.2). Une hypotension orthostatique peut survenir durant le traitement par Leponex et des cas de tachycardie (éventuellement soutenue) ont également été rapportés. Les patients âgés de 60 ans et plus, en particulier ceux dont la fonction cardiovasculaire est compromise, peuvent être plus sensibles à ces effets. Les patients âgés de 60 ans et plus peuvent aussi être particulièrement sensibles aux effets anticholinergiques de Leponex, tels que rétention urinaire et constipation. Mortalité accrue chez les patients âgés atteints de démence : Les données de deux grandes études observationnelles ont montré que les personnes âgées démentes traitées avec des antipsychotiques présentent également un risque légèrement accru de décès par rapport à celles qui ne sont pas traitées. On ne dispose pas de données suffisantes pour donner une estimation fiable de l'importance précise du risque, et on ne connaît pas la cause de l'augmentation du risque. Leponex n'est pas approuvé pour le traitement des troubles de comportement liés à la démence.